1949年，中華人民共和國成立後，宋慶齡長期承擔了大量的國務活動。與此同時，她把許多精力投入婦女與兒童的文化、教育、衛生與福利事業中。之後她一直擔任中華全國民主婦女聯合會名譽主席、中華人民共和國全國婦女聯合會名譽主席和中國人民保衛兒童全國委員會主席職務。
關於她與毛的所謂「友誼」一直是一種政治上的粉飾，那麼真相如何呢？
1955年11月，宋給毛寫信：「我很不理解提出對工商業的改造，共產黨曾向工商界許下長期共存、保護工商業者利益的諾言。這樣一來，不是變成自食其言了嗎?資本家已經對共產黨的政策產生了懷疑和恐懼，不少人後悔和抱怨。」毛批示：「宋副委員長有意見，要代表資本家講話。」
1957年宋又寫信給黨中央：「黨中央號召大鳴大放，怎麼又收了?共產黨不怕國民黨八百萬大軍，不怕美帝國主義，怎麼會擔心人民推翻黨的領導和人民政府?共產黨要敢於接受各界人士的批評，批評人士大多是愛國、愛黨的，一些民主黨派人士為新中國的解放，作出了家庭、個人名利的犧牲，一些二、三十歲的青年知識份子怎麼可能一天就變成反黨反社會主義分子?我很不理解這個運動，我想了兩個多月，還是想不通，有這麼多黨內黨外純粹的人會站在共產黨和人民政府的對立面?要推翻共產黨?」
從1958年起，宋曾推病拒絕參加人大常委會。黨中央委派劉少奇、周恩來、董必武去做工作，宋只得繼續參加。
1959年4月，宋在人大被推舉為國家副主席。宋先後兩次推辭：「我是落伍了，思想跟不上，才挂個名，作個樣子，對國家不利。」提議由李富春或烏蘭夫擔任。
宋任國家副主席，是劉少奇、董必武、林伯渠、李富春提議的，政治局討論時，21人中18人贊成，3人反對，反對者是：毛、林彪、康生。
當時毛髮言：「宋是我們民主革命時期的同路人，在社會主義革命時期，她和我們就走不到一起了。從不贊成我們的方針路線到反對我們的方針路線。我們同她是不同的階級。」
文革期間，宋先後給毛和黨中央寫了七封信，表達了她對「文革」的不理解、反感，並對共產黨極度失望。1967年8月、1969年11月、1976年6月，宋曾三次產生厭世思想，在信中以及對來探望她的領導人的談話中流露出對自己所選擇的道路感到悵惘和說不出的苦悶。七封信中說：「我不懂文化，說小說都是政治，而且都是毒草，我糊塗了，一夜天下來，一些和我一起工作的同事都變成了走資派、反黨集團、野心家、牛鬼蛇神。中央要我學習批判揭發劉少奇，我不會作的，劉少奇主席在黨中央工作了三、四十年，今天會是叛徒、內奸!我不相信，一個叛徒內奸當了七年的國家主席，現在憲法還有效嗎?怎麼可以亂抓人、亂鬥人、逼死人?黨中央要出來講話。這種無法無天的情況，自己傷害自己的同志、人民，是罪行。我們的優秀幹部從與國民黨的戰鬥中走過來，卻死在自己的隊伍中，這是什麼原因?」
1970年3月，毛對周恩來說：「她不願意看到今天的變化，可以到海峽對岸，可以去香港、去外國，我不挽留。」並指示周恩來、李先念把他的話傳達給宋。傳達時他們說：「主席很關心你，知道你的心情不怎麼好，建議你到外面散散心，休息休息。」宋說：「是否嫌我還在？我的一生還是要在這塊土地上，走完最後幾步。」於是宋推病拒絕出席一些節日活動和招待會，說：「我參加會傷感，還是不參加，參加一次，回來就要進醫院。另外，我也不想做政治上的點綴。」
1980年11月，宋給黨中央寫了她一生中最後的一封信：「一、國家要振興，恢復元氣，這是一次大好時機，二、要總結建國以來政治運動對國家對人民造成的創傷，三、請不要把我和國父放在一起，我不夠格的。」1981年5月，胡耀邦、李先念到醫院轉告宋，政治局決定接受她為正式黨員，宋聽後微笑說：「不勉強吧！31年了，我的心冷了，人生的路將要走完了。」
胡、李問宋還有什麼要求，她提了兩點：「我死後還是回到上海安息;我有些儲蓄，辦個福利基金。」
